Als nichteheliches Kind wuchs Clapton bei seinen Großeltern in der Grafschaft Surrey (England) auf. Seine Mutter war die bei seiner Geburt erst 16-jährige Patricia Molly Clapton, sein Vater war der in England stationierte 24-jährige kanadische Soldat Edward Walter Fryer, der schon vor Claptons Geburt wieder nach Kanada zurückkehrte.
Claptons Großvater hieß Reginald Cecil Clapton. Nach dessen Tod (1933) heiratete Claptons Großmutter Jack Clapp. Bei ihnen wuchs der junge Eric auf, wurde aber nicht adoptiert. Die Ähnlichkeit des Namens führte dazu, dass immer wieder zu lesen ist, Eric Claptons richtiger Name laute Eric Patrick Clapp.
Clapton brach sein Kunststudium ab, um sich 1963 einer Band anzuschließen. Dort spielte er u. a. mit Brian Jones zusammen. Claptons musikalische Vorbilder waren vor allem Robert Johnson und Chuck Berry.
Bekannt wurde Eric Clapton als Gitarrist der Yardbirds, mit denen er deren größten Hit For Your Love einspielte, und der Bluesbreakers von John Mayall. Er perfektionierte sein Blues-orientiertes Gitarrenspiel derart, dass bald an den Hauswänden Londons Graffities wie Clapton is God zu lesen waren.
Nachdem er Jimi Hendrix in London gehört hatte, formierte Eric Clapton 1966 mit Jack Bruce von den Bluesbreakers (Bass) und Ginger Baker von der Graham Bond Organisation (Schlagzeug) das Power Trio Cream, eine der ersten Supergroups der Rockmusik.
Clapton begann auch zu singen und Songs zu schreiben. Mit George Harrison von den Beatles zusammen schrieb er den Cream-Title Badge. Die Freundschaft der beiden führte auch zur Mitwirkung Claptons bei der Aufnahme des Beatles-Songs While My Guitar Gently Weeps. Später allerdings verließ Harrisons Frau Patti diesen, um mit Eric Clapton zusammen zu leben.
Nach der Auflösung von Cream 1968 wurde mit Blind Faith versucht, eine neue Supergruppe zu etablieren, jedoch ohne den erwarteten Erfolg.
Ende 1969 tourte Clapton mit Delaney & Bonnie und nahm 1970 sein erstes Solo-Album auf. Mit einigen der Bandmusiker von Delaney & Bonnie gründete er anschließend Derek and the Dominos, die das viel gelobte Album Layla And Other Assorted Love Songs aufnahm, bei dem auch Duane Allman mitspielte. Der Titelsong Layla ist einer der meistgespielten Rocksongs der 1970er Jahre.
1971 nahm Clapton an George Harrisons Konzert für Bangladesh teil. Er spielte bei zahlreichen Studioaufnahmen von Freunden wie John Lennon und Billy Preston. Mit Howlin' Wolf spielte er bei dessen London Session. 1973 trat er beim von Pete Townshend organisierten Rainbow Concert auf – seine prominent besetzte Begleitband nannte sich The Palpitations.
In dieser Zeit verfiel er Alkohol und Drogen und wurde heroinsüchtig. Trauriger Höhepunkt war für viele der Zusammenbruch auf der Bühne während des 1971er Konzerts für Bangladesh. Er habe in einer "Wolke aus rosa Watte" gelebt, erzählte er in einem Rolling Stone-Interview, kam aber durch eine neuartige Elektro-Therapie von der Sucht los.
1974 nahm er 461 Ocean Boulevard auf. Claptons Version von Bob Marleys I Shot The Sheriff wurde ein Hit. Ende der 1970er wurde Clapton erneut alkoholsüchtig. Erfolgreiche Entzugskuren auf Antigua veranlassten ihn, ein dortiges Rehabilitationszentrum zu unterstützen.
Nach Behandlung seiner Drogenprobleme nahm Clapton in den 1980ern erneut Platten auf. Die mit Phil Collins produzierten Alben "Behind the Sun" (1985) und "August" (1986) zeigten deutlich den von Collins bevorzugten glatten, pop-orientierten Stil mit charakterischem Syntie-Drums und Bläsern, stellten aber vor allem in Grossbritannien beachtliche Verkaufserfolge dar. Das Album "August" erreichte Platz 3 der Britischen Charts, der Eröffnungssong "It's In The Way That You Use It" wurde auch für die Filmmusik des Streifens "Die Farbe des Geldes" mit Tom Cruise und Paul Newman verwendet. Erst mit dem 1989er Album "Journeyman" kehrte Clapton langsam zu seinen Blues-Wurzeln zurück.
Anfang der 1990er musste Clapton einige tragische Ereignisse durchleben. Am 27. August 1990 kam Stevie Ray Vaughan, der mit Clapton auf Tour war, bei einem Helikopterabsturz ums Leben. Am 20. März 1991 starb sein vierjähriger Sohn Conor bei einem Sturz aus dem 53. Stock eines Hochhauses. Teil seiner Trauerarbeit war der Song Tears In Heaven, der ebenso wie die 1991 aufgenommene MTV Unplugged Session einen Grammy gewann. In den 1990er Jahren hatte er eine Beziehung zu der Sängerin Sheryl Crow
Im Jahr 2000 veröffentlichte Clapton Riding With The King zusammen mit B. B. King.
2002 veranstaltete Eric Clapton am 29. November in der Royal Albert Hall das Concert for George, ein Gedenkkonzert für George Harrison, zu dem er Freunde von Harrison einlud, unter anderem Paul McCartney, Ringo Starr, Jeff Lynne, Tom Petty & the Heartbreakers, Ravi Shankar, Billy Preston, Gary Brooker und Joe Brown. Außerdem waren auch Olivia und Dhani Harrison anwesend. Das ganze fand unter der musikalischen Leitung von Eric Clapton statt.
Im Zeitraum 2. bis 6. Mai 2005 trat Clapton in der Royal Albert Hall in London mit Ginger Baker (Schlagzeug) und Jack Bruce (Bass) in einem Cream Reunion Concert in Originalbesetzung auf. Eine Doppel-CD und Doppel-DVD (07. Oktober 2005) des Konzerts ist mittlerweile im Handel.
Eric Clapton ist dreimal in der Rock and Roll Hall of Fame vertreten: mit den Yardbirds (1992), mit Cream (1994) und als Solo-Künstler (2000).
Es gibt zwei Gitarren, die Eric Claptons Namen tragen. Zum einen ist das die Fender Stratocaster "Eric Clapton", die nach seinem Lieblingsmodell „Blackie“ aus den 70ern nach Claptons Vorgaben gebaut wurde. Sie besitzt allerdings auch sehr moderne Features, wie die „Noiseless Pickups“, die sehr brummarm sind, einen Mittenbooster und ein geblocktes Vibrato (da Eric das nie benutzt). Die zweite Gitarre ist eine Martin D28 000EC, die er erstmals beim Unplugged-Konzert von MTV gespielt hat. Es ist eine Westerngitarre in OOO-Form, also etwas kleiner als eine Dreadnought-Form. Beide Gitarren sind Made in USA.